Gli acidi grassi sono attivati e trasportati nei mitocondri per essere ossidati

Nelle cellule animali, gli enzimi coinvolti nell'ossidazione degli acidi grassi sono localizzati nella matrice mitocondriale. Gli acidi grassi liberi che entrano nel citoplasma dal sangue, non possono entrare direttamente nel mitocondrio se non dopo aver subito una serie di tre reazioni enzimatiche.

1. La prima reazione è catalizzata da una famiglia di isozimi presenti nella membrana mitocondriale esterna, le acil-CoA sintetasi, che agiscono su catene carboniose di diversa lunghezza (corte, intermedie o lunghe), e che catalizzano la reazione generica:

acido grasso + CoA + ATP <--> acil-CoA + AMP + PPi

L'enzima ha catalizzato la formazione di un legame tioestere tra il gruppo carbossilico dell'acido grasso, ed il gruppo tiolico del CoA formando un acil-CoA; l'ATP subisce contemporaneamente l'idrolisi ad AMP e PPi. Nel caso in oggetto la reazione avviene in due tappe e coinvolge la formazione di un intermedio acil-adenilato. Dato che gli acil-CoA sono molecole ad alta energia, la loro idrolisi ad acidi liberi e CoA ha una ΔG'° (variazione di energia libera standard) abbastanza negativa, di circa -31 kJ/mol. A questo contributo si aggiunga la scissione del PPi da parte dell'enzima pirofosfatasi inorganica, che porta la ΔG'° a -34 kJ/mol. La reazione complessiva è:

acido grasso + CoA + ATP --> acil-CoA + AMP + 2 Pi

2. I tioesteri acil-CoA formati, non possono attraversare la membrana mitocondriale interna, e pertanto c'è bisogno che il gruppo acilico si leghi transitoriamente al gruppo ossidrilico della carnitina, formando acil-carnitina. L'enzima preposto a ciò è la carnitina aciltransferasi I, presente sul lato esterno della membrana mitocondriale interna. L'estere acil-carnitina passa poi nella matrice mitocondriale mediante una diffusione facilitata ad opera del trasportatore acil-carnitina/carnitina.

3. Nella terza tappa, il gruppo acilico viene trasferito enzimaticamente dalla carnitina al CoA mitocondriale mediante la carnitina aciltrasferasi II. Questo isoenzima è presente sul lato interno della membrana mitocondriale interna, dove rigenera l'acil-CoA, che viene rilasciato assieme alla carnitina libera nella matrice mitocondriale. La carnitina rientra nello spazio tra le due membrane attraverso il trasportatore acil-carnitina/carnitina.

Perchè è necessario che avvengano queste tre reazioni? 

La risposta è che bisogna mantenere separato il CoA citosolico da quello mitocondriale, in quanto hanno funzioni differenti nei due compartimenti. Nel mitocondrio esso è coinvolto nella degradazione ossidativa del piruvato, degli acidi grassi e di alcuni amminoacidi, mentre quello citosolico viene usato per la biosintesi degli acidi grassi.

Una volta all'interno dei mitocondri, l'acil-CoA è pronto a subire l'ossidazione della sua componente acilica ad opera di un gruppo di enzimi della matrice mitocondriale.