La β (beta) ossidazione degli acidi grassi saturi

L'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi avviene in tre fasi. Nella prima fase, definita ß ossidazione, gli acidi grassi subiscono un distacco ossidativo di unità bicarboniose sottoforma di acetil-CoA, iniziando dall'estremità carbossilica della catena idrocarburica (e dal carbonio β o C3). Volendo fare un esempio, l'acido palmitico ha 16 atomi di carbonio, e subisce sette passaggi ossidativi, perdendo ad ogni passaggio una molecola di acetil-CoA. Al termine dei sette cicli, anche gli ultimi due C (15 e 16) diventano acetil-CoA, pertanto si ottengono complessivamente 8 acetil-CoA dall'ossidazione dell'acido palmitico.

Nella seconda fase, gli acetil-CoA entrano nel ciclo di Krebs per essere ossidati ad anidride carbonica. Nel corso di queste due fasi, vengono convertiti il NAD+ ed il FAD nelle loro forme ridotte (NADH e FADH2), i quali nella terza fase donano gli elettroni alla catena respiratoria mitocondriale.

La β ossidazione degli acidi grassi saturi

L'ossidazione degli acidi grassi saturi richiede un processo a 4 tappe. Nella prima tappa c'è una deidrogenazione catalizzata dall'enzima acil-CoA deidrogenasi che produce un doppio legame tra gli atomi di carbonio α e β (C2 e C3), formando un trans-Δ2-enoil-CoA. Per quanto riguarda l'enzima, l'acil-CoA a catena lunga deidrogenasi (LCAD) agisce su acidi grassi da 12 a 18 atomi di C, mentre gli isozimi MCAD (catena media) e SCAD (catena corta) agiscono rispettivamente su acidi grassi da 4 a 14 e da 4 ad 8 atomi di C. Gli elettroni rimossi dall'acil-CoA sono trasferiti al FAD e la forma ridotta della deidrogenasi dona immediatamente questi elettroni ad un trasportatore di elettroni della catena respiratoria mitocondriale, la flavoproteina che trasferisce elettroni (ETF).

La seconda tappa del ciclo prevede l'aggiunta al doppio legame del trans-Δ2-enoil-CoA di una molecola di acqua, formando lo stereoisomero L del β-idrossiacil-CoA (3-idrossiacil-CoA). L'enzima è l'enoil-CoA idratasi (questa reazione ricorda quella catalizzata dalla fumarasi nel ciclo di Krebs).

La terza tappa è quella di deidrogenazione dell'L-β-idrossiacil-CoA a β-chetoacil-CoA ad opera della β-idrossiacil-CoA deidrogenasi. L'accettore di elettroni è il NAD+, ed il NADH che si forma in questa reazione dona i suoi elettroni alla NADH deidrogenasi della catena mitocondriale. La β-idrossiacil-CoA deidrogenasi è stereospecifica per lo stereoisomero L.

La quarta ed ultima tappa è catalizzata dall'acil-CoA acetiltransferasi o tiolasi, in cui il β-chetoacil-CoA reagisce con una molecola di CoA, staccando un frammento a 2C sotto forma di acetil-CoA dalla regione carbossi-terminale dell'acido grasso originale. L'altro prodotto della reazione è il tioestere del CoA accorciato di 2C.

Perchè avvengono queste 4 tappe?

Dato che il singolo legame C-C che unisce i gruppi metilenici negli acidi grassi è piuttosto stabile, le prime tre tappe della β ossidazione servono a ridurre la stabilità del legame, e cioè quando il Cα viene a trovarsi unito a due atomi di carbonio carbonilici (β-chetoacil-CoA). La funzione chetonica presente sul Cβ rende questo atomo un buon elettrofilo, tanto da subire l'attacco nucleofilo da parte del gruppo -SH del CoA, nella reazione catalizzata dalla tiolasi. L'acidità dell'idrogeno in α e la stabilizzazione per risonanza del carbanione generato dall'allontanamento di questo idrogeno, rendono il gruppo terminale --CH2--CO--S-CoA un buon gruppo uscente, facilitando la rottura del legame α-β.

Le quattro tappe sono ripetute ciclicamente per formare acetil-CoA ed ATP

In un unico passaggio a 4 tappe, vengono rimosssi dalla catena dell'acil-CoA due coppie di elettroni, quattro protoni ed una molecola di acetil-CoA, accorciando in tal modo la catena acilica di partenza di due atomi di carbonio. 

Consideriamo la β ossidazione del palmitato (16 C); l'equazione complessiva del primo ciclo di 4 tappe è:

palmitoil-CoA + CoA + H2O + FAD + NAD+ --> miristil-CoA + acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+

Come si vede, in questa reazione si è formato il miristile, ovvero un acido grasso a 14 C, dato che il palmitoil-CoA ha perso 2C sottoforma di acetil-CoA. Questi cicli continuano per sette volte, accorciando ad ogni ciclo l'acido grasso a 12, poi 10 C e così via fino ad ottenere otto molecole di acetil-CoA. L'equazione complessiva è:

palmitoil-CoA + 7 CoA + 7 H2O + 7 FAD + 7 NAD+ --> 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Ogni molecola di FADH2 donerà una coppia di elettroni alla proteina ETF della catena respiratoria, formando 1,5 molecole di ATP nella successiva fosforilazione ossidativa; analogamente, ogni molecola di NADH donerà una coppia di elettroni alla NADH deidrogenasi mitocondriale, ed il trasferimento di questa coppia di elettroni all'ossigeno genererà 2,5 molecole di ATP. Da qui si nota come vengono prodotte 4 molecole di ATP per ogni ciclo di β ossidazione.

In definitiva, la reazione complessiva di ossidazione dell'acido palmitico ad 8 molecole di acetil-CoA, compreso il trasferimento di elettroni all'ossigeno e la fosforilazione ossidativa è:

palmitoil-CoA + 7 CoA + 28 Pi + 28 ADP --> 8 acetil-CoA + 28 ATP + 7 H2O

L'acetil-CoA può essere ossidato ulteriormente nel ciclo dell'acido citrico ad anidride carbonica ed acqua. 


N.B.: Ricordo che prima di andare incontro a beta ossidazione, gli acidi grassi devono essere prima attivati e poi trasportati nei mitocondri, come vi ho spiegato in questo post.

In questo post potete vedere come avviene l'ossidazione degli acidi grassi insaturi.
In questo post potete vedere come avviene l'ossidazione degli acidi grassi a catena dispari.