La gluconeogenesi, ovvero la biosintesi del glucosio partendo da precursori non saccaridici, è un processo indispensabile per i mammiferi, in quanto il cervello, il sistema nervoso, la midollare del rene, i testicoli, gli eritrociti ed i tessuti embrionali utilizzano il glucosio presente nel sangue come principale sostanza nutriente. Si pensi che il cervello umano consuma quotidianamente più di 120g di glucosio.
La gluconeogenesi è una via metabolica universale ed identificata sia negli animali che nelle piante, nei funghi e nei microrganismi, ed in tutti i casi le reazioni sono sempre le medesime. Negli animali superiori la gluconeogenesi avviene nel fegato ed in piccola parte nella corteccia renale; il glucosio formato sarà trasportato per via ematica agli altri tessuti.
Ricordiamo che la glicolisi ha tre reazioni enzimatiche irreversibili in vivo, ovvero la conversione del glucosio in glucosio 6-P (da parte dell'esochinasi), la fosforilazione del fruttosio 6-P in fruttosio 1,6-bisfosfato (da parte della fosfofruttochinasi-1) e la conversione del fosfoenolpiruvato in piruvato (da parte della piruvato chinasi); in quanto tali, queste tre reazioni non possono avvenire semplicemente "a ritroso" nella gluconeogenesi, per cui verranno superate da un gruppo diverso di enzimi, che catalizzano reazioni diverse e con equilibri diversi. Le restanti sette tappe enzimatiche sono pressoché identiche.
Vediamo ora quali sono le 10 tappe nella gluconeogenesi:
1. Conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato in due reazioni esoergoniche
Il piruvato viene prima trasportato dal citosol nei mitocondri oppure viene prodotto nei mitocondri dall'alanina mediante transamminazione.
La piruvato carbossilasi, un enzima mitocondriale che utilizza la biotina come cofattore, converte il piruvato in ossalacetato.
piruvato + bicarbonato + ATP --> ossalacetato + ADP + Pi
Questa è una reazione anaplerotica.
L'ossalacetato viene a questo punto ridotto reversibilmente dalla malato deidrogenasi mitocondriale, a spese del NADH.
ossalacetato + NADH + H+ <--> L-malato + NAD+
Il malato esce dai mitocondri attraverso il trasportatore malato-α-chetoglutarato della membrana mitocondriale interna. Nel citoplasma, il malato viene riossidato ad ossalacetato, con la contemporanea produzione di NADH citosolico.
malato + NAD+ --> ossalacetato + NADH + H+
L'ossalacetato viene poi convertito in fosfoenolpiruvato dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi, in una reazione in cui gli ioni magnesio sono cofattori essenziali, ed il donatore del gruppo fosforico è il GTP.
ossalacetato + GTP <--> fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
Nelle condizioni intracellulari questa reazione è reversibile; la formazione del fosfoenolpiruvato è bilanciata dall'idrolisi del GTP.
La reazione complessiva di queste reazioni è:
piruvato + ATP + GTP + bicarbonato --> fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi + CO2
Dato che il fosfoenolpiruvato formato, viene immediatamente consumato nelle reazioni successive, la sua concentrazione resta sempre bassa, il che rende questa reazione irreversibile nelle condizioni intracellulari.
La CO2 persa nella reazione della fosfoenolpiruvato carbossichinasi è la stessa che viene aggiunta al piruvato nella reazione della piruvato carbossilasi.
Il fatto che questa serie di reazioni avvenga in parte nei mitocondri, si spiega con il fatto che il rapporto tra [NADH]/[NAD+] nel citosol è 100.000 volte più basso di quello mitocondriale; poiché NADH viene consumato nella gluconeogenesi, la biosintesi del glucosio non può continuare se non è disponibile NADH.
La serie di reazioni appena viste è quella predominante se il precursore della via biosintetica è il piruvato o l'alanina.
Cosa succede se il precursore della gluconeogenesi è il lattato?
La conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato avviene in una via più breve, in quanto la conversione del lattato in piruvato nel citosol degli epatociti genera NADH, quindi non è necessaria l'esportazione di malato dai mitocondri.
Il piruvato prodotto nella reazione catalizzata dalla lattato deidrogenasi, viene trasportato nei mitocondri, dove viene trasformato in ossalacetato dalla piruvato carbossilasi. L'ossalacetato verrà convertito in fosfoenolpiruvato direttamente nei mitocondri ad opera di una forma mitocondriale di fosfoenolpiruvato carbossichinasi. Il prodotto di questa reazione esce dai mitocondri per entrare nella gluconeogenesi.
2. Fosfoenolpiruvato + H2O <--> 2-fosfoglicerato
3. 2-fosfoglicerato <--> 3-fosfoglicerato
4. 3-fosfoglicerato + ATP <--> 1,3-bisfosfoglicerato + ADP + H+
5. 1,3-bisfosfoglicerato + NADH + H+ <--> gliceraldeide 3-P + Pi + NAD+
6. Gliceraldeide 3-P <--> diidrossiacetone fosfato
7. Gliceraldeide 3-P + diidrossiacetone fosfato <--> fruttosio 1,6-bisfosfato
8. Conversione del fruttosio 1,6-bisfosfato in fruttosio 6-P
Nella tappa gluconeogenetica, questa reazione è catalizzata dalla fruttosio 1,6-bisfosfatasi Mg2+ dipendente, che determina l'idrolisi irreversibile del gruppo fosforico sul C-1 (non il trasferimento del gruppo fosforico all'ADP)
fruttosio 1,6-bisfosfato + H2O --> fruttosio 6-P + Pi
9. Fruttosio 6-P <--> glucosio 6-P
10. Conversione del glucosio 6-P in glucosio libero
L'enzima che catalizza questa reazione è la glucosio 6-fosfatasi, la cui attività dipende dalla presenza degli ioni magnesio, e si trova nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e nelle cellule renali.
La glucosio 6-fosfatasi non è presente né nel muscolo e nemmeno nel cervello, per cui la gluconeogenesi in questi tessuti non avviene.
glucosio 6-P + H2O --> glucosio + Pi
Bilancio energetico della gluconeogenesi
La somma delle reazioni biosintetiche che portano dal piruvato al glucosio libero è la seguente:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O -->
glucosio + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+
Per una molecola di glucosio formata dal piruvato, sono necessari 4 legami fosforici ricavati dall'ATP e 2 dal GTP; sono necessarie anche 2 molecole di NADH per la riduzione di 2 molecole di 1,3-bisfosfoglicerato.
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