Glicogenosintesi: la formazione del polimero di conservazione del glucosio

Nei vertebrati il glucosio in eccesso viene convertito in una forma polimerica di conservazione: il glicogeno. La via metabolica che genera tale polimero viene definita glicogenosintesi, avviene in tutti i tessuti animali, ma in misura maggiore nel fegato e nel muscolo scheletrico. Nel fegato viene adoperato come riserva di glucosio, che viene rilasciato per via ematica agli altri tessuti, mentre nel muscolo scheletrico la sua demolizione serve per generare ATP, indispensabile alla contrazione muscolare.


La glicogenosintesi inizia dal glucosio 6-P, che a sua volta deriva dal glucosio libero mediante fosforilazione o da parte dell'esochinasi (muscolo) o della glucochinasi (fegato).
glucosio + ATP -glucochinasi/esochinasi-> glucosio 6-P + ADP

A questo punto il glucosio 6-P viene convertito in glucosio 1-P dall'enzima fosfoglucomutasi.
glucosio 6-P <-fosfoglucomutasi-> glucosio 1-P

Successivamente avviene la formazione di UDP-glucosio ad opera della UDP-glucosio pirofosforilasi; nella cellula questa reazione è spostata verso la formazione di UDP-glucosio grazie alla scissione del pirofosfato a due molecole di fosfato inorganico da parte della pirofosfatasi inorganica.
glucosio 1-P + UTP -UDP-glucosio pirofosforilasi-> UDP-glucosio + PPi

L'UDP-glucosio è il donatore di unità di glucosio nella formazione del glicogeno; l'enzima glicogeno sintasi trasferisce il residuo glucosidico ad un'estremità non riducente di una molecola ramificata di glicogeno. Una prima limitazione di questo enzima è che necessita di un primer (innesco) di una catena di poliglucosio (α1 -> 4) preformata e lunga almeno otto residui. 
Una seconda limitazione è che non può produrre i legami tipici delle ramificazioni (α1 -> 6); in tal caso è necessario l'enzima ramificante amilo (α 1 -> 4) (1 -> 6) transglicosilasi oppure glicosil-(4 -> 6)-transferasi, che catalizza il trasferimento di un segmento terminale di sei o sette residui glucosidici dall'estremità non riducente di un catena di glicogeno che abbia almeno undici residui, al gruppo ossidrilico sul C6 di un residuo di glucosio della stessa o di un'altra catena localizzato in un punto più interno; in tal modo viene creata una nuova ramificazione.
Adesso la glicogeno sintasi può riprendere la sua attività ed aggiungere residui glucosidici alla nuova ramificazione.

Se la glicogeno sintasi richiede un primer come può essere sintetizzata una nuova molecola di glicogeno?
In questo caso interviene una proteina chiamata glicogenina che funge da primer a cui legare il primo residuo di glucosio, ed anche da catalizzatore per la sintesi di una catena nascente di glicogeno.
La prima tappa della reazione è il legame covalente di una unità di glucosio alla tirosina 194 della glicogenina, catalizzata dall'attività glucosiltransferasica della proteina.
Successivamente la glicogenina forma un complesso con la glicogeno sintasi necessario a far avvenire altre reazioni, tra cui l'allungamento della catena nascente mediante una serie di addizioni sequenziali di altre sette unità di glucosio. La glicogeno sintasi si dissocia dalla glicogenina, ed assieme all'enzima ramificante completa la formazione del glicogeno. La glicogenina resta attaccata al glicogeno durante tutto il processo.

Perché in queste via metabolica è necessario che lo zucchero si leghi al nucleotide (UDP-glucosio)?
Perché la loro formazione è irreversibile e rendono irreversibile anche la via metabolica di cui sono intermedi, e perché il gruppo nucleotidico rappresenta una specie di "etichetta" molecolare, necessaria per distinguere molecole identiche ma indirizzate a scopi diversi.

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