Negli esseri umani, l'acetil-CoA formato nel fegato durante l'ossidazione degli acidi grassi può entrare nella via dell'acido citrico; in condizioni particolari invece, quali digiuno prolungato e diabete mellito non curato adeguatamente, tale composto può essere il precursore della sintesi dei cosiddetti corpi chetonici; sono tre, ovvero acetone, acetoacetato e D-beta-idrossibutirrato. La via metabolica di riferimento viene definita chetogenesi.
Facciamo alcune precisazioni:
- I corpi chetonici sono solubili sia nel sangue che nelle urine, per cui fate attenzione a non farvi sviare dal termine "corpi".
- L'acetone fra i tre è il più volatile e viene eliminato facilmente tramite la respirazione.
- L'acetoacetato ed il D-beta-idrossibutirrato sono trasportati per via ematica ai tessuti extraepatici e sono ossidati nel ciclo di Krebs per soddisfare la richiesta energetica del muscolo scheletrico, del cuore e della corteccia renale.
Sintesi
La prima tappa della formazione di acetoacetato nel fegato è la condensazione enzimatica di due molecole di acetil-CoA, catalizzata da una tiolasi; l'acetoacetil-CoA successivamente condensa con una terza molecola di acetil-CoA, formando il beta-idrossi-beta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), che si scinde in acetoacetato e acetil-CoA.
2 acetil-CoA -> acetoacetil-CoA --(+ acetil-CoA)--> HMG-CoA -> acetoacetato + acetil-CoA
L'acetoacetato libero viene ridotto reversibilmente a D-beta-idrossibutirrato dalla D-beta-idrossibutirrato deidrogenasi. E' importante ricordare che questo enzima è specifico per lo stereoisomerismo D, pertanto non bisogna confonderlo con la L-beta-idrossiacil-CoA deidrogenasi, che fa parte dell'ossidazione degli acidi grassi.
acetoacetato -> D-beta-idrossibutirrato
L'acetone si forma dalla decarbossilazione dell'acetoacetato, sia spontaneamente che in una reazione catalizzata dalla acetoacetato decarbossilasi. I diabetici non curati producono enormi quantità di acetoacetato, per cui il loro sangue è ricco di acetone. Tra l'altro, essendo anche volatile, conferisce all'alito dei diabetici non curati un odore caratteristico.
acetoacetato -> acetone
I tessuti extraepatici usano i corpi chetonici come fonte di energia
Nei tessuti extraepatici il D-beta-idrossibutirrato viene ossidato ad acetoacetato da parte della D-beta-idrossibutirrato deidrogenasi. L'acetoacetato viene poi attivato mediante la formazione di un estere con il coenzima A in una reazione catalizzata dalla beta-chetoacil-CoA transferasi. Una tiolasi scinderà poi l'acetoacetil-CoA in due molecole di acetil-CoA, che entrano nel ciclo dell'acido citrico.
D-beta-idrossibutirrato -> acetoacetato --(CoA)--> acetoacetil-CoA -> 2 acetil-CoA
I corpi chetonici e la patologia
Il digiuno prolungato ed il diabete mellito non controllato portano alla sovrapproduzione di corpi chetonici. Durante il digiuno, la gluconeogenesi sottrae intermedi al ciclo di Krebs, indirizzando l'acetil-CoA verso la chetogenesi; nel diabete non controllato, l'insulina è presente in quantità insufficienti, per cui il malonil-CoA non viene formato e non viene inibita la carnitina aciltransferasi, in quanto non avviene la biosintesi degli acidi grassi. Questi ultimi verranno quindi degradati ad acetil-CoA all'interno dei mitocondri; l'accumulo di acetil-CoA aumenta pertanto la chetogenesi.
Un accumulo di corpi chetonici nel sangue determina la sua acidificazione, ovvero l'acidosi.
Nessun commento:
Posta un commento