SapienteMente: Ipersensibilità di tipo IV, cellulo-mediata: caratteristiche e meccanismi

L'ipersensibilità di tipo IV, cellulo-mediata, è iniziata da linfociti T antigene-attivati (sensibilizzati), e comprende la reazione da ipersensibilità di tipo ritardato (mediata da cellule T CD4+) e la citotossicità cellulare diretta (mediata dalle cellule T CD8+). I meccanismi di ipersensibilità di tipo IV sono alla base di molte reazioni immunologiche a vari agenti, tra cui il Micobacterium tubercolosis, ma anche nella reazione cutanea da contatto a sostanze chimiche e nel rigetto dei trapianti.

Ipersensibilità ritardata

La "reazione tipo" in questo contesto è quella rappresentata dalla reazione alla tubercolina, che è indotta dall'iniezione intracutanea di tubercolina, il componente proteico liposaccaridico del bacillo tubercolare.

Se un individuo è già sensibilizzato, si verificano un arrossamento ed indurimento della sede di inoculazione entro 8-12 ore; i sintomi raggiungono il picco entro 24-72 ore e successivamente scompaiono lentamente.

L'ipersensibilità ritardata è caratterizzata dall'accumulo di cellule mononucleate intorno a piccole vene e venule, da un'aumentata permeabilità vascolare e fuoriuscita di proteine plasmatiche responsabili di edema del derma e da deposizione di fibrina nell'interstizio. Quest'ultimo fattore sembra essere responsabile dell'indurimento, che è caratteristico della lesione cutanea da ipersensibilità ritardata. Nelle lesioni completamente sviluppate, le venule ricoperte da linfociti mostrano ipertrofia endoteliale ed iperplasia.

Nel caso di antigeni persistenti o non degradabili, l'infiltrato linfocitario perivascolare è sostituito da macrofagi in 2-3 settimane. I macrofagi spesso vanno incontro ad un processo di trasformazione morfologica in cellule similepiteliali e sono chiamate cellule epitelioidi.

Facciamo un esempio sulla reazione alla tubercolina. Quando un individuo è esposto per la prima volta all'antigene proteico del bacillo tubercolare, le cellule T CD4+ identificano i peptidi derivanti da questi antigeni in associazione con le molecole MHC di classe II situate sulle cellule APC. Questo incontro determina la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule TH1. Alcune cellule TH1 entrano nella circolazione e possono restare nel pool delle cellule T di memoria anche per anni. Quando la tubercolina è iniettata per via intracutanea in un individuo precedentemente sensibilizzato, le cellule di memoria TH1 riconoscono l'antigene espresso dalle cellule APC e vengono attivate. Queste cellule TH1 secernono alcune citochine tra cui:

IFN-γ; attivatore di macrofagi. I macrofagi attivati avranno la capacità di fagocitare e distruggere microrganismi palesemente aumentata; inoltre aumentano l'espressione di molecole MHC di classe II sulla superficie, favorendo la presentazione degli antigeni; secernono fattori di crescita polipeptidici; secernono TNF, IL-1 e IL-12.
IL-2; provoca la proliferazione paracrina e autocrina dei linfociti T che si accumulano nei siti in cui si verificano i fenomeni di ipersensibilità ritardata.
TNF e linfotossina agiscono sulle cellule endoteliali, provocando (1) un'aumentata secrezione di prostaciclina (vasodilatazione locale); (2) aumentata l'espressione di selectine P ed E; (3) induzione e secrezione di chemochine come IL-8. Il fine ultimo di queste modificazioni è di favorire lo stravaso di linfociti e monociti nel sito di reazione di ipersensibilità ritardata.
Le chemochine prodotte da cellule T e macrofagi richiamano molti altri leucociti nella sede di reazione. Questo tipo di infiammazione è chiamata "infiammazione immunitaria".

Citotossicità mediata dai linfociti T

In questa variante di ipersensibilità cellulo-mediata, le cellule T CD8+ sensibilizzate uccidono le cellule bersaglio che esprimono l'antigene. Queste cellule effettrici sono chiamate linfociti T citotossici (CTL). Questa reazione è alla base del rigetto dei trapianti.

In una cellula infettata da virus, i peptidi virali si associano con molecole MHC di classe I all'interno della cellula, ed entrambi sono trasportati sulla superficie cellulare come un complesso identificato dal TCR dei linfociti CTL CD8+. La lisi delle cellule infette porta all'eliminazione dell'infezione. Sembra che lo stesso principio valga verso alcuni tumori.

I meccanismi con cui agiscono le cellule TCD8+ sono essenzialmente due:

Killing perforino-granzima-dipendente: perforine e granzimi sono mediatori preformati e contenuti nei granuli liposoma-simili dei CTL. La perforina perfora la membrana plasmatica della cellula bersaglio e permette l'ingresso dei granzimi, ovvero delle proteasi che attivano le caspasi e che inducono l'apoptosi delle cellule bersaglio; a questo si aggiunga l'ingresso di acqua che causa lisi osmotica.
Killing Fas-Fas lingando-dipendente: l'apoptosi della cellula bersaglio in questo caso viene causata da un meccanismo differente. Le CTL esprimono il ligando di Fas, che può legarsi al Fas espresso sulle cellule bersaglio.