Malattia di Gaucher: la più frequente malattia da accumulo lisosomiale

La malattia di Gaucher comprende un gruppo di malattie autosomiche recessive dovute a mutazioni di un gene che codifica per la glucocerebrosidasi. Si tratta della più comune patologia da accumulo lisosomiale.

La glucocerebrosidasi è un enzima coinvolto nella scissione del residuo glucosidico della ceramide, per cui nella patologia, il glucocerebroside si accumula in primis nelle cellule fagocitiche dell'organismo, ed in certe forme anche nel sistema nervoso centrale. I glucocerebrosidi vengono sintetizzati di continuo dal catabolismo dei glicolipidi delle membrane cellulari di leucociti ed eritrociti invecchiati.

Forme cliniche

Sono state identificate tre forme cliniche della malattia di Gaucher.

• La più comune si riscontra nel 99% dei casi, e viene definita di tipo I o forma cronica non neuropatica. L'accumulo di glucocerebrosidi è circoscritto ai fagociti mononucleati di tutto l'organismo senza interessare il cervello. Il coinvolgimento di milza e scheletro domina questo tipo di malattia. La malattia ha una frequenza maggiore negli ebrei di origine europea. I soggetti affetti da questa forma di malattia hanno livelli ridotti ma rilevabili di attività glucocerebrosidasica e l'aspettativa di vita non diminuisce in modo evidente.
• La malattia di tipo II o malattia di Gaucher neuropatica acuta, è la forma acuta cerebrale infantile. In questi pazienti non c'è attività glucocerebrosidasica rilevabile nei tessuti. Si osserva epatosplenomegalia e progressivo interessamento del sistema nervoso centrale, che portano alla morte in età precoce.
• Il tipo III può essere definito come una forma intermedia tra le prime due; si manifesta solitamente nei soggetti giovani e presenta un coinvolgimento sistemico caratteristico del tipo I, ma con alterazione progressiva del sistema nervoso centrale che di solito esordisce durante la seconda o terza decade di vita.

Morfologia

I glucocerebrosidi si accumulano all'interno dei fagociti dell'intero organismo, tra cui milza, fegato, midollo osseo, linfonodi, tonsille, timo e placche di Peyer. I macrofagi vengono definiti come cellule di Gaucher. Queste appaiono rigonfie e raramente vacuolizzate, ma presentano un citoplasma fibrillare paragonabile alla carta velina raggrinzita. La colorazione con l'acido periodico di Shiff è di solito fortemente positiva.

Nella variante di tipo I, la milza è ingrossata, e può raggiungere addirittura i 10 kg di peso. Può apparire uniformemente pallida o avere una superficie screziata dovuta ad accumuli focali delle cellule di Gaucher. La linfoadenopatia è lieve o moderata ed estesa a tutto il corpo.

Gli accumuli delle cellule di Gaucher nel midollo osseo producono aree focali d'erosione ossea o molli masse grigie che provocano deformità scheletriche.

Nei pazienti con interessamento cerebrale, si osservano cellule di Gaucher negli spazi di Wirchow-Robin e le arteriole sono circondate da cellule avventizie tumefatte. Benché non ci sia accumulo di lipidi nei neuroni, questi ultimi appaiono raggrinziti e vengono distrutti.

Sintomi

Nel tipo I la sintomatologia compare in età adulta ed è legata alla splenomegalia o al coinvolgimento del midollo osseo. In genere vi è pancitopenia. Le fratture patologiche e l'indolenzimento osseo si hanno se vi è stata vasta espansione nello spazio midollare.

Nei tipi II e III dominano una disfunzione del sistema nervoso centrale, le convulsioni ed il progressivo deterioramento mentale, anche se vi sono interessamenti della milza, fegato e linfonodi.

Diagnosi

La diagnosi degli omozigoti può essere effettuata mediante misura dell'attività glucocerebrosidasica nei leucociti del sangue periferico o negli estratti di fibroblasti cutanei in coltura, anche se questi test non sono attendibili per individuare i portatori, dato che c'è sovrapposizione tra i livelli enzimatici dei soggetti normali e degli eterozigoti.

Per individuare gli eterozigoti può essere utilizzata la rilevazione di mutazioni specifiche. Essendo coinvolte più di 150 mutazioni alleliche è difficile valutare la patologia con un singolo test genetico.

Può essere utilizzata la chitotriosidasi, ovvero un enzima sintetizzato dai macrofagi e che è molto elevata nei soggetti affetti da malattia di Gaucher, perchè i suoi livelli sono maggiori rispetto a quelli di altre patologie che coinvolgono i macrofagi.

Terapia

La terapia con sostituzione enzimatica ha successo nei malati del tipo I, con il miglioramento dell'aspettativa di vita, ma il rovescio della medaglia è che è piuttosto costosa.

Dato che l'alterazione principale si presenta nei fagociti mononucleati derivanti dalle cellule staminali del midollo osseo, si è tentato il trapianto del midollo osseo, manovra adoperata per la malattia di tipo II e III.