Per fare in modo che non si verifichino dei cicli futili, la regolazione della gluconeogenesi e della glicolisi deve avvenire in modo separato e complementare.
Un primo controllo si verifica a livello delle reazioni catalizzate dal complesso della piruvato deidrogenasi e dalla piruvato carbossilasi. L'acetil-CoA è il modulatore positivo della piruvato carbossilasi e negativo della piruvato deidrogenasi, mediante la stimolazione di una proteina chinasi che inattiva la deidrogenasi.
Quando le richieste energetiche delle cellule sono soddisfatte, la fosforilazione ossidativa rallenta, non c'è consumo di NADH ed il ciclo dell'acido citrico viene inibito, provocando l'accumulo dell'acetil-CoA; questo determina l'inibizione del complesso della piruvato deidrogenasi, rallentando la formazione dell'acetil-CoA stesso dal piruvato, ma contemporaneamente stimola la gluconeogenesi attivando la piruvato carbossilasi.
In questo modo l'eccesso di piruvato può essere convertito in glucosio.
Un secondo controllo della gluconeogenesi si verifica a livello della reazione catalizzata dalla fruttosio 1,6-bisfosfatasi, che è inibita dall'AMP. La sua controparte glicolitica, catalizzata dalla fosfofruttochinasi-1 è stimolata da AMP ed ADP, mentre l'inibizione avviene ad opera dell'ATP e del citrato. Quando nella cellula sono presenti concentrazioni sufficienti di acetil-CoA o di citrato, oppure quando c'è sufficiente ATP, viene favorita la gluconeogenesi.
Il fegato è in grado di mantenere costante il livello di glucosio nel sangue grazie ad un meccanismo di regolazione che ne coordina la produzione ed il consumo. Quando la glicemia diminuisce, il glucagone segnala al fegato di produrre e rilasciare più glucosio. Il glucosio deriva dalle riserve epatiche di glicogeno e dalla gluconeogenesi.
La regolazione ormonale delle due vie metaboliche nel fegato è mediata dal fruttosio 2,6-bisfosfato, un effettore allosterico della fosfofruttochinasi-1 e della fruttosio 1,6-bisfosfatasi.
Quando il fruttosio 2,6-bisfosfato si lega al suo sito sulla fosfofruttochinasi-1, ne aumenta l'affinità nei confronti del fruttosio 6-P e diminuisce l'affinità per ATP e citrato. L'effetto complessivo è la stimolazione della glicolisi epatica; contemporaneamente, l'inibizione della fruttosio 1,6-bisfosfatasi determina il rallentamento della gluconeogenesi.
Il fruttosio 2,6-bisfosfato è un modulatore i cui livelli riflettono i livelli di glucagone nel sangue, che a loro volta variano con la concentrazione di glucosio. La sua concentrazione è determinata dalla velocità di sintesi e di demolizione. Il composto si forma mediante la fosforilazione del fruttosio 6-P catalizzata dalla fosfofruttochinasi-2 e viene demolito dalla fruttosio 2,6-bisfosfatasi. Questi due enzimi sono parte della stessa proteina bifunzionale, e le loro attività sono controllate dal livello di glucagone.
Quando la glicemia diminuisce, il glucagone provoca la fosforilazione della proteina bifunzionale, di modo tale che si verifica l'incremento di attività del sito catalitico della fruttosio 2,6-bisfosfatasi ed inibizione del sito della fosfofruttochinasi-2.
In conclusione, il glucagone abbassa i livelli cellulari di fruttosio 2,6 bisfosfato, inibendo la glicolisi ed attivando la gluconeogenesi.
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