Tutti i tessuti degli animali utilizzano colesterolo durante la sintesi delle membrane, e qualche organo (come la corteccia surrenale e le gonadi) lo utilizza come precursore per la produzione di ormoni steroidei. Il colesterolo è anche il precursore della vitamina D.
Il processo biosintetico
Il processo biosintetico del colesterolo parte dall'acetil-CoA, quindi a dispetto della struttura finale della molecola (27 C) - che sembra molto complicata - è possibile descrivere l'intero processo in 4 tappe principali.
1. Sintesi del mevalonato da acetato
La prima tappa della biosintesi del colesterolo produce un intermedio definito mevalonato. Due molecole di acetil-CoA condensano formando acetoacetil-CoA, che a sua volta reagisce con una terza molecola di acetil-CoA generando un composto a sei atomi di carbonio: β-idrossi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Queste due prime reazioni sono catalizzate rispettivamente dalla tiolasi e dalla HMG-CoA sintasi, sono del tutto reversibili, e non costringono la cellula a sintetizzare il colesterolo o altri composti isoprenoidi. L'isoforma mitocondriale di HMG-CoA sintasi che interviene nella sintesi dei corpi chetonici è differente rispetto a questa isoforma citosolica.
La terza reazione che si verifica in questa tappa viene definita di comando, e consiste nella riduzione di HMG-CoA al mevalonato; due molecole di NADPH donano ciascuna due elettroni. L'enzima in questo caso è la HMG-CoA reduttasi, ed è una proteina integrale del reticolo endoplasmatico liscio.
2. Conversione del mevalonato in due unità isopreniche attivate
Tre molecole di ATP trasferiscono tre gruppi fosforici al mevalonato. Il gruppo fosforico legato al gruppo ossidrilico sul C3 del mevalonato, nell'intermedio 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato è fortemente reattivo. Questo gruppo fosforico e quello carbossilico vicino vengono liberati e producono un doppio legame in un composto a 5C, il Δ3-isopentenil pirofosfato, che è la prima unità isoprenica attivata. La sua isomerizzazione genera il secondo tipo di unità isoprenica attivata, il dimetilallil pirofosfato.
3. Condensazione di sei unità isopreniche attivate per formare lo squalene
L'isopentenil pirofosfato ed il dimetilallil pirofosfato si condensano con un legame del tipo "testa-coda" (la testa è l'estremità con il gruppo pirofosforico), in cui un gruppo pirofosforico viene staccato e si forma un composto a 10 C: geranil pirofosfato. Quest'ultimo subisce un'altra condensazione di tipo "testa-coda" producendo il farnesil pirofosfato, a 15 C. Due molecole di farnesil pirofosfato si condensano (testa-testa), con l'eliminazione di entrambi i gruppi pirofosforici e la formazione dello squalene, a 30 C.
4. Conversione dello squalene nel nucleo steroideo a quattro anelli
L'enzima squalene monoossigenasi catalizza l'aggiunta di un atomo di ossigeno all'estermità della molecola dello squalene, formando un epossido. Il donatore dell'atomo è stato l'O2, per cui l'altro atomo viene ridotto ad acqua dal NADPH. I doppi legami dello squalene 2,3-epossido sono posizionati in modo tale che la struttura lineare dello squalene venga trasformata in una struttura ciclica. A questo punto si forma il lanosterolo, che contiene i quattro anelli fusi del nucleo steroideo. Una serie di altre 20 reazioni che comprendono lo spostamento di alcuni gruppi metilici e la rimozione di altri, generano il colesterolo.
Regolazione della biosintesi del colesterolo
Il processo biosintetico del colesterolo consuma energia, per cui la sua regolazione è fondamentale. Nei mammiferi, la produzione di colesterolo viene regolata dalla concentrazione intracellulare dello stesso colesterolo e dagli ormoni insulina e glucagone.
La tappa limitante la velocità dell'intero processo è la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato ad opera della HMG-CoA reduttasi.
Elevati livelli di uno sterolo non ben identificato, degradano l'enzima ed inibiscono la trascrizione del suo gene.
Il ruolo degli ormoni nella sua regolazione dipende dal passaggio dell'enzima tra la sua forma defosforilata attiva e quella fosforilata inattiva.
Il glucagone promuove la fosforilazione, mentre l'insulina la defosforilazione.
Se il colesterolo è elevato viene attivato l'enzima acil-CoA-colesterolo-aciltransferasi (ACAT), che aumenta l'esterificazione del colesterolo destinato ad essere conservato.
Alti livelli di colesterolo diminuiscono la trascrizione del gene che codifica il recettore per le LDL, determinando una riduzione della produzione del recettore e rallentando la velocità di assunzione di colesterolo dal sangue.
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